免疫治療是當(dāng)代腫瘤治療的最熱最前沿的療法，特異靶向腫瘤，局部生態(tài)微環(huán)境，免疫系統(tǒng)這三個(gè)方向的一系列免疫療法取得了不錯(cuò)的療效。其中可作為初步治療和搶救治療的溶瘤病毒正在開(kāi)展，可特異性地靶向并殺傷腫瘤。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑相較于有毒性的放療化療提高了患者耐受性，在一些患者身上會(huì)出現(xiàn)局部肺炎，急性胰腺炎，腸炎等副作用，限制了其使用。溶瘤病毒具備更好的特異殺傷腫瘤。

免疫治療的三個(gè)主要方向：一是重建抗腫瘤免疫監(jiān)視功能；二通過(guò)免疫細(xì)胞激活受體的刺激或封閉免疫檢查點(diǎn)來(lái)殺傷腫瘤；三是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異生物標(biāo)志物來(lái)靶向殺傷腫瘤。目前抗腫瘤免疫治療一系列戰(zhàn)略包括靶向調(diào)節(jié)信號(hào)通路的單抗，小分子，腫瘤疫苗，細(xì)胞治療和細(xì)菌毒素，溶瘤病毒正作為一種新免疫治療火熱開(kāi)展。與其他免疫療法相比其優(yōu)越性在于病毒特異型性靶向腫瘤細(xì)胞，而不再健康的的細(xì)胞中復(fù)制，另外溶瘤病毒不依賴于特異受體或特異生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，而這兩者由突變和轉(zhuǎn)錄水平導(dǎo)致的耐藥時(shí)常發(fā)生。另外溶瘤病毒可增強(qiáng)免疫反應(yīng)及誘導(dǎo)產(chǎn)生新的抗原，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫反應(yīng)從而殺傷腫瘤。

首先介紹一下免疫監(jiān)視和腫瘤逃逸。免疫監(jiān)視包括免疫消除，穩(wěn)態(tài)和逃逸三個(gè)過(guò)程，在消除早期階段由免疫細(xì)胞如CD8+T，CD4+T，NK cell還有免疫分子如干擾素，穿孔是和腫瘤壞死因子識(shí)別并清除腫瘤；在穩(wěn)態(tài)期，CD8+T細(xì)胞和DC細(xì)胞與突變的弱免疫原性的細(xì)胞保持平衡；在逃逸階段，腫瘤通過(guò)一系列手段未被免疫細(xì)胞殺死；

可能原因包括上調(diào)關(guān)鍵的耐受相關(guān)基因通路，表面蛋白的突變，及下調(diào)抗原遞呈相關(guān)蛋白，上調(diào)免疫逃逸相關(guān)蛋白的表達(dá)如CD47，TGF-β，VEGF，IL10，F(xiàn)AS，BCL等等，上調(diào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比例，增加M2 macrophage的比例，這些腫瘤微環(huán)境的形成是腫瘤逃逸的重要因素。

溶瘤病毒利用病毒感染細(xì)胞，產(chǎn)生新的免疫反應(yīng)或增強(qiáng)原有的免疫反應(yīng)。目前溶瘤病毒大多經(jīng)過(guò)基因工程改造增加安全性及增加其殺傷腫瘤的效果，通過(guò)增加抗原的釋放及識(shí)別從而增加免疫反應(yīng)消除腫瘤的免疫逃逸。溶瘤病毒正是利用了腫瘤不被免疫細(xì)胞保護(hù)的耐受機(jī)制快速感染腫瘤細(xì)胞并殺死。并且可以復(fù)制到新的細(xì)胞，進(jìn)一步引起免疫細(xì)胞如多米諾效應(yīng)的連續(xù)激活。傳統(tǒng)的治療無(wú)法特異性靶向腫瘤，其他的免疫治療因?yàn)獒t(yī)療特異受體配體的表達(dá)受到限制，溶瘤病毒不僅可以特異性靶向腫瘤，還可以作為一種免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

目前有不同的病毒類型在免疫治療的不同研究階段，Herpes被發(fā)現(xiàn)天然的腫瘤殺傷活性，F(xiàn)owpox被發(fā)現(xiàn)在前列腺癌的治療中可上調(diào)抗原的表達(dá)及上調(diào)共刺激因子從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)，還有的類型具備抗血管生成，作為免疫調(diào)節(jié)劑。目前被FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒T-Vec用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，還有很多溶瘤病毒在臨床前及臨床研究階段，截止2016年報(bào)道的，8個(gè)處于臨床I期，9個(gè)處于臨床II期兩個(gè)處于臨床III期。T-Vec是一個(gè)基因工程改造的HSV-1病毒，含有GM-CSF，局部注射到瘤內(nèi)，但是可以募集Tcell到腫瘤的轉(zhuǎn)移灶。T-Vec臨床試驗(yàn)高達(dá)15%的完全緩解的結(jié)果展示了巨大的成功。

溶瘤病毒的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制主要有包括直接裂解及免疫細(xì)胞的攻擊在內(nèi)的直接殺傷和間接殺傷。直接殺傷的主要機(jī)制在于溶瘤病毒通過(guò)PAMP引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，TNF及IFN相關(guān)因子刺激JAK/STAT通路，激活蛋白激酶R可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成中止，從而引起細(xì)胞的凋亡。另外可以通過(guò)上調(diào)多肽和siRNA，有研究表明溶瘤病毒可形成促炎性的腫瘤微環(huán)境，通過(guò)上調(diào)IFNΥ的表達(dá)，進(jìn)一步促使JAK1/2信號(hào)通路，另外也可以上調(diào)抗原表達(dá)擴(kuò)大免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果，臨床數(shù)據(jù)表明溶瘤病毒協(xié)同CTLA4，PD-1抑制劑治療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)治療，而且腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)目也有所增加，使得溶瘤病毒可作為一個(gè)與其他治療方案的輔助治療方案。臨床治療效果一個(gè)影響因素是免疫治療一定階段后產(chǎn)生的抗性，如25% 的黑色素病人開(kāi)始對(duì)PD-1有反應(yīng)，兩年的治療后期臨床顯示抗性，溶瘤病毒可上調(diào)相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)蛋白及增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞的數(shù)量克服產(chǎn)生的抗性。溶瘤病毒不僅對(duì)瘤內(nèi)注射有效果，對(duì)轉(zhuǎn)移到其他地方的腫瘤也有一定的治療效果，具體機(jī)制還不太清楚。

溶瘤病毒還可以作為疫苗的作用機(jī)制在于病毒可以通過(guò)感染及復(fù)制的方式裂解腫瘤細(xì)胞，從而引起免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的反應(yīng)，最終引起CD4 和CD8T細(xì)胞的激活，直接殺傷腫瘤；另外在動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒可增強(qiáng)抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞殺傷 （CDC）及靶向腫瘤細(xì)胞的靶向治療。主要是溶瘤病毒可引起自噬，免疫淋巴細(xì)胞，吞噬細(xì)胞的激活，還會(huì)分泌炎性細(xì)胞因子，最終促使溶瘤病毒可作為一種有效的腫瘤疫苗。

溶瘤病毒最大的挑戰(zhàn)就是有效的遞送，目前主要是通過(guò)直接瘤內(nèi)注射，其好處在于有比較好的藥代動(dòng)力學(xué)，最大化腫瘤區(qū)域的濃度，減少病毒清除。也會(huì)促使納米顆粒及其他新型顆粒運(yùn)載體發(fā)展。

總結(jié)：

溶瘤病毒作為免疫治療的很有前景的方向，在于可以最大程度地增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤特異性殺傷，減少對(duì)其他健康組織的副作用，更大的提高患者的生存率。

原文來(lái)源：

Raja et al. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology.Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:140