第一代CAR-T癌癥療法是諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta，它們是針對(duì)CD19的個(gè)性化細(xì)胞療法，CD19是與某些血液癌相關(guān)的B細(xì)胞生物標(biāo)志物。盡管該產(chǎn)品極大地改善了白血病和淋巴瘤患者的治療效果及預(yù)后，但仍有多達(dá)三分之一的患者最終復(fù)發(fā)。

現(xiàn)在，希望之城的科學(xué)家正在開發(fā)一種新的CAR-T治療藥物，他們認(rèn)為該療法可用于治療接受CD19靶向細(xì)胞療法后復(fù)發(fā)的患者。他們的CAR-T療法針對(duì)另一個(gè)目標(biāo)：B細(xì)胞活化因子受體（BAFF-R）。他們?cè)凇犊茖W(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上報(bào)道，這種治療方法消除了動(dòng)物模型中CD19耐藥的白血病和淋巴瘤細(xì)胞。

首席科學(xué)家拉里·夸克（Larry Kwak）醫(yī)學(xué)博士，副總裁兼副主任說(shuō)，選擇BAFF-R作為靶標(biāo)是因?yàn)閹缀踉谒衼喰偷牧馨土龊桶籽≈衅毡楸磉_(dá)，并且對(duì)腫瘤細(xì)胞的生存至關(guān)重要”。

這一些發(fā)現(xiàn)真的很重要，因?yàn)槲覀冇龅紺AR-T細(xì)胞治療失敗的問題的原因是，腫瘤細(xì)胞的生存并非絕對(duì)需要CD19。這意味著腫瘤細(xì)胞可以簡(jiǎn)單地降低其表達(dá)或完全消除該蛋白的表達(dá)，從而逃脫治療。”

希望之城目前正在計(jì)劃對(duì)其BAFF-R CAR-T治療用于在接受批準(zhǔn)的針對(duì)CD19的療法后，復(fù)發(fā)的白血病和淋巴瘤患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)將于明年開始。希望之城已將BAFF-R CAR-T技術(shù)許可給總部位于加利福尼亞州爾灣的Pepromene Bio。

夸克（Kwak）的研究團(tuán)隊(duì)在患有幾種CD19治療耐藥性腫瘤的動(dòng)物中測(cè)試了BAFF-R靶向的細(xì)胞治療。他們觀察到腫瘤細(xì)胞的縮小和延長(zhǎng)生存期，尤其是在伯基特淋巴瘤模型中。研究人員報(bào)告說(shuō)，這些動(dòng)物獲得了100％的長(zhǎng)期存活率。

然后，他們將具有CD19陽(yáng)性和陰性的混合腫瘤動(dòng)物中的CD19靶向細(xì)胞與CAR-T處理進(jìn)行了比較。他們報(bào)道說(shuō)，BAFF-R CAR-T細(xì)胞對(duì)兩種腫瘤都有活性，而CD19細(xì)胞卻沒有。

在用安進(jìn)氏雙歧桿菌（Amgen's Blincyto）治療后復(fù)發(fā)的患者的腫瘤樣本中也觀察到了類似的結(jié)果。當(dāng)希望之城小組將FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞與其BAFF-R治療進(jìn)行比較時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)BAFF-R細(xì)胞對(duì)抵抗Blincyto耐藥的腫瘤的活性更一致。

相關(guān)背景：恢復(fù)疲倦的T細(xì)胞以改善免疫腫瘤治療

尋找對(duì)免疫療法抗性的解決方案是腫瘤學(xué)界的首要任務(wù)。最早創(chuàng)立CAR-T的賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家正在研究可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)的T細(xì)胞“衰竭”的問題。賓夕法尼亞州的一個(gè)研究小組在六月報(bào)告了一種名為TOX的蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，他們認(rèn)為這種蛋白質(zhì)可以靶向逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的衰竭。

拉荷亞免疫研究所的科學(xué)家正在研究稱為Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)在T細(xì)胞衰竭中的作用。他們發(fā)現(xiàn)抑制三種Nr4a轉(zhuǎn)錄因子可以提高CAR-T細(xì)胞的效力。

像現(xiàn)有的CAR-T療法一樣，希望之城的BAFF-R治療將涉及從患者那里收集T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行工程改造以識(shí)別分子標(biāo)記，然后重新用藥。希望之城計(jì)劃在自己的細(xì)胞療法生產(chǎn)中心生產(chǎn)這些細(xì)胞。它計(jì)劃招募30名患有Blincyto，Kymriah或Yescarta治療后復(fù)發(fā)的患者。

Kwak認(rèn)為，BAFF-R導(dǎo)向的CAR-T甚至可以在白血病和淋巴瘤的更早治療中證明其前景。“由于它在頭對(duì)頭動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中比CD19優(yōu)越，我們有信心最終將其帶到第一線進(jìn)行臨床測(cè)試。”

資料轉(zhuǎn)自：藥時(shí)空