近期重磅研究盤點

先天性黑蒙癥（Leber Congenital Amaurosis，LCA），是最嚴重的遺傳性視網(wǎng)膜病變，也是最常見的先天性失明疾病之一。大約每4萬新生兒中有1人出生時或出生后一年內(nèi)雙眼視覺功能逐漸喪失，導(dǎo)致先天性失明。

近日，一篇發(fā)表在 Cell 子刊 《iScience》上題為“Night vision restored in days after decades of congenital blindness”的研究報告中，兩名因 GUCY2D 基因突變導(dǎo)致的先天性黑蒙而失明的患者，接受高劑量的 AAV 基因治療幾天后，眼睛在弱光條件下對光敏感度提高了數(shù)千倍，基本上糾正了最初的夜間視力缺陷。

這項研究結(jié)果證實了腺相關(guān)病毒（AAV）遞送 GUCY2D 基因的療法可以恢復(fù)視桿細胞光感受器功能。

CAR-NK細胞免疫療法，相對其他細胞免疫療法來說，更安全、更快、成本效益更高。然而CAR-NK治療仍面臨許多挑戰(zhàn)，特別是導(dǎo)致血液腫瘤逃避免疫監(jiān)測的CAR-NK功能障礙。NK細胞中的CAR會激活并促進CAR同源抗原通過胞啃從腫瘤向NK細胞的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤細胞和CAR-NK細胞之間的靶抗原減少，工程細胞靶向彼此而進行自我攻擊。NK細胞大量內(nèi)耗并加快衰竭，出現(xiàn)代謝功能障礙和抗腫瘤反應(yīng)減弱。

近日，一篇發(fā)表在《Nature Medicine》上題為“KIR-based inhibitory CARs overcomeCAR-NK celltrogocytosis-mediated fratricideand tumor escape”的研究報告中，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員開發(fā)了一種新自然殺傷（NK）細胞工程方法，通過添加第二種嵌合抗原受體(CAR)作為邏輯門，使用兩個信號來消除一個靶細胞。

臨床研究表明，雙CAR-NK細胞通過克服導(dǎo)致NK細胞功能障礙和腫瘤復(fù)發(fā)的過程，改善了腫瘤特異性，增強了抗腫瘤活性。

溶瘤病毒療法，是利用病毒選擇性復(fù)制及特異性殺傷腫瘤細胞，并刺激機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)進行治療的新型病毒免疫療法，具有復(fù)制高效、殺傷效果好和毒副作用小等特點。但研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射的RNA溶瘤病毒易受到人體產(chǎn)生的抗病毒中和抗體的影響而限制重復(fù)給藥的療效。

近日，在《Nature Communications 》上發(fā)表了一篇題為“Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer”的研究報告中，Oncorus的Edward M. Kennedy等人將具有溶瘤活性和臨床安全性的塞內(nèi)卡谷病毒（SVV）和柯薩奇病毒A21（CVA21）的RNA基因組封裝進脂質(zhì)納米顆粒中，人工合成了一種全新的RNA病毒（vRNA/LNP）。并通過重復(fù)靜脈注射到小細胞肺癌和黑色素瘤異種移植模型中，發(fā)現(xiàn)即使是存在抗病毒中和抗體時，vRNA/LNP療法仍可以顯著抑制小鼠腫瘤生長，且受試小鼠體重沒有明顯的下降。

研究表明，利用LNP包裹溶瘤病毒的RNA基因組（vRNA），進而在體內(nèi)“合成RNA病毒”。這種新型RNA療法可支持重復(fù)靜脈給藥無懼血液中的病毒中和抗體，完成藥物遞送、腫瘤細胞的選擇性復(fù)制、病毒組裝、擴散等，且能在多種癌癥模型中發(fā)揮明顯的抗腫瘤功效。

睪酮是調(diào)節(jié)男性表現(xiàn)型和生殖功能的發(fā)育和維持的關(guān)鍵激素，間質(zhì)細胞主要負責通過一個涉及多基因的多步驟過程產(chǎn)生睪酮。當其中一個基因缺失時，Leydig細胞衰竭 (Leydig cell failure, LCF) 就會發(fā)生，進而會導(dǎo)致睪酮缺乏，由此導(dǎo)致精子生成受阻和不孕。

近日，一篇發(fā)表在《Cell Reports Medicine》雜志上題為“AAV-mediated gene therapy produces fertile offspring in the Lhcgr-deficient mouse model of Leydig cell failure”的研究報告中，中山大學(xué)項鵬課題組與中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄧春華團隊合作，通過對黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體 (luteinizing hormone/ choriogonadotrophin receptor, Lhcgr) 缺陷的LCF小鼠模型進行研究，通過間質(zhì)注射驅(qū)動外源性Lhcgr在祖Leydig細胞中表達，研究人員發(fā)現(xiàn)青春期Lhcgr ^?/?小鼠經(jīng)AAV8-Lhcgr治療后睪丸激素顯著恢復(fù)，Leydig細胞成熟。這種基因療法部分恢復(fù)了性發(fā)育，實質(zhì)上恢復(fù)了精子發(fā)生，并有效地產(chǎn)生了可生育的后代。此外，這些良好的效應(yīng)可以在成年Lhcgr ^?/?小鼠中重現(xiàn)。

研究表明，AAV介導(dǎo)的基因治療在Lhcgr缺陷的LCF小鼠模型中恢復(fù)睪酮分泌、重啟性發(fā)育、挽救精子發(fā)生并恢復(fù)生育能力，可能具有未來的臨床應(yīng)用價值。

侵襲性肺曲霉病，是由真菌感染引起的嚴重肺部疾病，多繼發(fā)于有基礎(chǔ)疾病如糖尿病、血液病、腫瘤病史等，或者免疫力嚴重下降的一類病人，治療困難，病死率非常高。臨床常用抗真菌藥物治療，但療程較長且副作用較大。

通過測試發(fā)現(xiàn)他們新設(shè)計的CAR-T細胞，能夠識別多種菌株的煙曲霉菌；能夠通過釋放穿孔素和顆粒酶B來阻礙這種真菌生長，從而殺死它們 。CAR-T細胞直接移動到感染部位，并且在附著在真菌上時，降低了真菌的數(shù)量，同時可幫助免疫系統(tǒng)消除這種真菌感染。

研究結(jié)果表明，類似于用于治療癌細胞的T細胞工程化方法也可用于其他應(yīng)用，比如對抗真菌感染。

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